Żydowscy mieszkańcy Leska są wymieniani już w XVI-wiecznych spisach ludności miasteczka. Osiedlający się tu Żydzi już w roku 1548 mieli własny cmentarz. W 1580 roku dokumenty mówią o istnieniu szkoły żydowskiej, a od 1608 roku w Lesku funkcjonowała też synagoga i szpital dla ubogich. Społeczność żydowska w mieście szybko wzrastała, szczególnie w II połowie XVII wieku. Zajmowała się ona głównie - podobnie jak i w innych miasteczkach - rzemiosłem i handlem, dzierżawą szynków, udzielaniem pożyczek. Konkurencja i pogoń za zyskiem prowadziły do częstych konfliktów z ludnością chrześcijańską. Odrębny kahał w Lesku powstał w ostatniej ćwierci XVI wieku, wcześniej lokalna społeczność żydowska podlegała gminie w Przemyślu. Według spisu z 1765 roku w mieście żyło 587 Żydów, zaś leski kahał liczył ich 1656 i był najliczniejszą gminą żydowską na ziemi sanockiej. W tym czasie Lesko było jedynym miastem na tych terenach, gdzie Żydzi byli przyjmowani do prawa miejskiego na równi z chrześcijanami. W końcu XVIII wieku stanowili oni ponad połowę mieszkańców Leska. W tym czasie powstał w Lesku słynny ośrodek chasydzki. Pierwszym znanym cadykiem był Samuel Szmelke, a następnie działali tu Menachem Mendel ben Jakow, Naftali Cwi Horowic Ropczyce, Jokel Gluger, Abraham Chaim i Cwi Hirsz Friedman. W końcu XIX wieku Żydzi stanowili już ponad 61% ludności Leska. Dominowali w rzemiośle i handlu, a także mieli duże znaczenie w przemyśle (cegielnia, browar, gorzelnia, rafineria ropy naftowej). Na początku XX wieku w mieście działały liczne szkoły i stowarzyszenia żydowskie oraz partie polityczne (Poalej Syjon, Agudas Israel, Histadut i Mizrachi) i organizacje młodzieżowe (Ha Szomer ha-Cair, Ha-Noar ha-Cijoni, Cukunft). W mieście istniało 5 synagog: zachowana do dziś piękna manierystyczno-barokowa budowla z I połowy XVII wieku (jej wnętrze zostało, niestety, zdewastowane), synagoga chasydów z Sadogóry tzw. "Sadygierer klojz", Stara i Nowa Bóżnica i synagoga chasydów z Sącza tzw. "Sandzer klojz". Niestety, żaden z tych obiektów nie dotrwał do naszych czasów.
Cmentarz żydowski w Lesku został założony przed 1548 rokiem, gdyż z tej daty pochodzi najstarszy zachowany nagrobek Eliezera ben Meszulama. Nekropolia jest zlokalizowana na wzgórzu nieopodal synagogi. Do dziś na powierzchni 3 ha zachowało się około 2000 nagrobków (w tym 29 - z XVI i 42 - z XVIII wieku). Najstarsze macewy można odnaleźć na zboczu wzgórza po jego północno-wschodniej stronie. Są to kamienne płyty z inskrypcjami rytymi archaiczną czcionką. Na szczycie wzgórza znajduje się ok. 1500 nagrobków, stawianych tu od XVIII wieku. Mimo zniszczeń, widoczny jest rzędowy układ pochówków, a niektóre macewy mają resztki dawnych polichromii.
Po wybuchu II wojny światowej Lesko trafiło pod okupację sowiecką, a część Żydów powitała okupantów entuzjastycznie i nawiązała z nimi kolaborację. Po wybuchu wojny z ZSRR w 1941 roku miasto zajęli Niemcy, którzy wiosną 1942 roku utworzyli w nim getto dla ludności żydowskiej. Getto zlikwidowano po kilku miesiącach - część ludności rozstrzelano na miejscowym kirkucie, resztę wywieziono do obozu zagłady w Zasławiu.
